API Ertugliflozin

-Sự ức chế chọn lọc cực cao đối với các chất vận chuyển SGLT2 ở thận

Độ chọn lọc mục tiêu: Ertugliflozin thể hiện độ chọn lọc SGLT2 cao hơn 2.000- lần so với SGLT1 (chủ yếu biểu hiện ở ruột non và cơ tim), đảm bảo ức chế chính xác quá trình tái hấp thu glucose ở thận đồng thời loại bỏ các tác dụng phụ ngoài mục tiêu trên đường tiêu hóa.

Cơ chế tác dụng: Liên kết cạnh tranh với chất vận chuyển SGLT2 ở đoạn S1 của ống thận gần, ngăn chặn 30%–50% glucose được lọc và kèm theo tái hấp thu natri, làm giảm glucose huyết tương và gây lợi tiểu natriuretic.

Phục hồi phản hồi ống cầu thận và giảm áp lực trong cầu thận

Việc tăng cung cấp natri tới điểm vàng sẽ kích hoạt phản hồi của ống thận cầu thận, gây co tiểu động mạch hướng tâm để làm giảm tình trạng tăng lọc nội cầu, tăng tưới máu và tổn thương do căng thẳng về thể chất.

Chuyển đổi chất nền trao đổi chất & bảo vệ ty thể

Tạo ra trạng thái trao đổi chất-nhanh, thúc đẩy quá trình phân giải lipid và tạo xeton ở gan (ví dụ: -hydroxybutyrate). Tế bào cơ tim và tế bào thận sử dụng thể ketone làm nhiên liệu năng lượng hiệu quả, tăng sản xuất ATP và giảm tiêu thụ oxy.

Một câu hỏi nghiên cứu quan trọng là mức độ tiếp xúc toàn thân và bài tiết glucose qua nước tiểu có thể di chuyển theo các hướng khác nhau như thế nào. Trong nghiên cứu về suy thận-được mô tả trên nhãn sản phẩm ở Hoa Kỳ, nồng độ ertugliflozin trong huyết tương tăng lên khi chức năng thận suy giảm, trong khi sự bài tiết glucose qua nước tiểu trong 24- giờ giảm khi suy thận nặng hơn. Do đó, nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn không nhất thiết cho thấy phản ứng bài tiết glucose mạnh hơn.

Các nghiên cứu trên động vật và lâm sàng nên đo lường đồng thời chức năng thận, đường huyết hoặc lượng glucose được lọc, nồng độ thuốc trong huyết tương và sự bài tiết glucose qua nước tiểu. Việc giải thích hoạt động dược lực học chỉ từ nồng độ trong huyết tương có thể che khuất sự khác biệt do mô hình bệnh gây ra.

Ertugliflozin được đào thải chủ yếu thông qua quá trình glucuronid hóa O{0}} qua trung gian UGT1A9 và UGT2B7, tạo thành hai chất chuyển hóa glucuronide. Chuyển hóa oxy hóa qua trung gian CYP{6}} là một con đường nhỏ hơn. Ertugliflozin cũng là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và BCRP. Những đặc tính này làm cho nó hữu ích cho các nghiên cứu về quá trình glucuronid hóa, xác định chất chuyển hóa và vận chuyển màng.

Các nghiên cứu về tương tác nên phân biệt sự ức chế enzyme, cảm ứng enzyme và trạng thái cơ chất vận chuyển. Bản thân việc là một chất nền vận chuyển không tạo ra sự tương tác có ý nghĩa lâm sàng với mọi chất ức chế của chất vận chuyển đó.

VERTIS CV đã đánh giá ertugliflozin ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2 và đã mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Kết cục tim mạch tổng hợp chính của nó đáp ứng tiêu chí về tính không thua kém so với giả dược; kết quả không nên được coi là bằng chứng về tính ưu việt trong việc giảm các biến cố tim mạch nặng. Các phân tích cho thấy nguy cơ nhập viện lần đầu vì suy tim thấp hơn, trong khi kết quả thăm dò về thận cung cấp cơ sở để điều tra thêm. Trạng thái và diễn giải thống kê của từng điểm cuối phải được nêu riêng.

Nghiên cứu an toàn nên giải quyết các rủi ro liên quan đến ức chế SGLT2. Nhãn hiện tại của Hoa Kỳ cảnh báo về nhiễm toan ceton, suy giảm thể tích, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm nấm sinh dục, viêm cân hoại tử vùng đáy chậu và cắt cụt chi dưới. Hạ đường huyết cũng cần được chú ý khi sử dụng ertugliflozin cùng với insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin. Nhiễm toan xeton có thể xảy ra mà không có mức độ tăng đường huyết như mong đợi, do đó chỉ xét nghiệm đường huyết không thể loại trừ được.

Các nghiên cứu về API và động vật phải liên hệ liều dùng với mức phơi nhiễm toàn thân đo được, chức năng thận, tình trạng dịch và các điểm cuối liên quan đến xeton-. Nồng độ có vẻ an toàn trong mô hình tế bào đã chọn không thể thay thế được-liều lượng độc tính lặp lại hoặc đánh giá rủi ro đối với con người.

Bệnh tiểu đường và glucose loại 2-Rối loạn chuyển hóa lipid

Được sử dụng rộng rãi để đánh giá sự phục hồi chức năng tế bào tuyến tụy -trong điều kiện nhiễm độc glucose, cải thiện độ nhạy insulin và điều hòa quá trình tạo glucose ở gan.

Bảo vệ tim mạch & Tái tạo cơ tim

Được sử dụng trong các mô hình tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu cơ tim, phì đại tim và suy tim để nghiên cứu hiệu quả của nó trong việc làm giảm tình trạng xơ hóa cơ tim, cải thiện chức năng nội mô và ức chế sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu.

Bệnh thận do tiểu đường & Xơ thận (CKD)

Áp dụng để đánh giá mức độ giảm tỷ lệ albumin-thành-creatinine (UACR) trong nước tiểu, ức chế quá trình chuyển tiếp trung mô- biểu mô ống thận (EMT) và điều hòa giảm đường truyền tín hiệu TGF- 1/Smad.